10. PRŮNIK LÉČIVA BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI
-léčivo se v organismu pohybuje 2 směry: hlavním tokem přechodu ( krevní proud )
difúzní přechod ( na krátkou vzdálenost )
-hlavní tok u všech léků v podstatě stejný, rozdíl je v přechodu přes hydrofobní membrány
-přechod přes membrány je ovlivněn hlavně rozpustností v lipidech
-důležité je i schopnost difuze vodní fází ( tak jsou molekuly léku transportovány k a od hydrofobní membrány )
rychlost difuze závisí na: a)molekulární velikosti ( difuzní koeficient pro malou molekulu
je nepřímo úměrný druhé mocnině její molekulové hmotnosti)
-velké molekuly difundují pomaleji než malé!!!
-většina léků mol.hmotnost = 200-1000 Da
prostup biologickými membránami
1)DIFÚZE PŘES LIPIDY
-významná
-nepolární látky ( rozpouští se v nepolárních rozpouštědlech =lipidech, jsou lipofilní ) – snadno přestupují difúzí přes buněčné membrány ( hydrofobní )
-lipofilní látky mají vysoký rozdělovací koeficient a ukládají se v tucích
-podané látky se rozdělují podle rozpustnosti do lipoidních a vodných frakcí
rozdělovací koeficient: P = C v lipoidní fázi / C ve vodní fázi
-většina léků slabé kyseliny nebo slabé zásady ( platí Henderson-Hasselbachova rovnice )
pK = pH + log (AH)/A-
poměr mezi neprotonovanou a protonovanou formou léčiva:
log protonované/neprotonované
-ionizované formy ( bazická sloučenina ) jsou hydrofilnější, neonizované formy ( kyselé sloučeniny ) jsou lipofilnější
-kyselé léčivo bude koncentrované v zásaditějším pH
-pH silně ovlivňuje distribuci léčiva
-pH je jediným faktorem určujícím absorbci léčiva z GIT ( užívá se v praxi:př: okyselením plazmy dojde k menšímu prostupu kyselých léků z CNS do plazmy – kumulují se v CNS, při intoxikaci k.acetylsalicylovou ( alkalizujeme moč pro rychlejší vyloučení kyseliny )
-rychlost transportu látky difuzí se zvyšuje přímo úměrně koncentračnímu gradientu
2)DIFÚZE VODNÍMI PÓRY ( PROSTUPUJÍ JE LIPIDY )
-póry jsou malé ( 0,4nm ), prostoupí jen velmi malé molekuly ( x většina 1nm )
3)SPOJENÍ S TRANSMEMBRÁNOVÝM PROTEINEM
-významné
-př: přenos cukrů, AK, neuropřenašeče, ionty kovů
-transmembránové proteiny vážou molekuly/ionty, mění konformaci a uvolňují tyto molekuly na druhé straně membrány
facilitovaná difúze = tento transport bez dodání E ve směru elektrochemického gradientu
X
aktivní transport = tento transport za spotřeby E ( ATP/elektrochemický gradient ) proti
elektrochemickému gradientu
-tento typ transportu je saturovatelný, může dojít ke kompetitivní inhibici podobným ligandem ( = látku vázající se na transportér )
-př:GIT, žlučový trakt, HEB, ledvinné tubuly
4)PINOCYTÓZA
=invaginace a oddělení části buněčné membrány a vytvoření malých vezikul obsahujících mimobuněčné koponenty uvnitř buňky
-př: přechod insulinu přes HEB
VAZBA NA PLAZMATICKÉ PROTEINY
-hlavní plazmatický protein je albumin (váže mnoho kyselých a málo bazických léčiv )
α1-glykoprotein ( β-globulin ) – jeho zvýšení může ovlivňovat vazbu bazických léčiv
-vazba je reverzibilní
-množství vázaného léku závisí na: volné koncentraci léku, afinitě k vazebným místům,
na koncentraci proteinu
volná frakce léčiva = ta, která není ve vazbě na plazmatické proteiny ( je terapeuticky účinná ), některá léčiva se vzájemně vytěšňují z vazby a tím ovlivňují navzájem své účinky