19. TERATOGENNÍ A KANCEROGENNÍ ÚČINKY LÉČIV
-všechna léčiva prostupující HEB prostupují snadno i placentární bariérou ( prostupují látky lipofilní i hydrofilní )
-v placentě mnoho transportérů látek – mohou přenášet do fetálního oběhu i molekuly velké hmotnosti ( protilátky a jiné ), P-glykoprotein naopak přenáší zpět do cirkulace řadu léčiv ( cytostatika, digoxin )
-pokud zablokujeme přenos P-glykoproteinem, mohou se ve fetálním oběhu léky hromadit
TERATOGENNÍ ÚČINKY = vyvolá je exogenní látka, která při podání matce v určitém stádiu vývoje plodu je schopna vyvolat morfologické defekty nebo vede k poškození tělesných funkcí plodu
-působení v období blastogeneze ( 1.-7. den )– reparace nebo embryo odumře
-organogeneze ( 3.-16.týden ) – kritické období pro působení xenobiotik ( 15.-55.den )
-xenobiotika mohou vyvolat malformace ( teratogenní
poškození plodu )
-typ malformace závisí na době a intenzitě expozice plodu
teratogenu
-období fetálního vývoje ( 2. + 3.trimestr ) -nevyvolají xenobiotika morfologickémalformace
ale mohou působit toxicky na tkáně plodu a
ovlivnit tak jejich růst a funkční vývoj
-důsledky poškození se často projeví až v
v průběhu psychomotorického vývoje
-období bezprostředně před porodem – KO některých léků ( nesteroidní protizánětlivé léky)
-spontánní malformace plodu u 2-4% ( statistický průkaz závislosti mezi užíváním léku a vznikem malformace je velmi obtížný )
-malformace může vzniknout: působením léku na matku se sekundárním důsledkem pro plod,přímého toxického vlivu látek ( cytostatika ), přímého vlivu na diferenciaci tkání ( retinoidy ), nedostatku některých nezbytných látek ( podávání k.listové snižuje riziko defektů neuronální trubice )
(thalidomidová tragédie – dříve, lék stažen, novorozenci měli defekt vývoje dlouhých kostí, chyběly jim končetiny )
-pod 1% kongenitálních defektů mají na svědomí farmaka ( mnohdy neléčené choroby představují vyšší riziko pro plod než dobře volená farmaka )
-kategorizace léků – A,B,C,D,X ( dle průkazu teratogenity u lidí a zvířat )
TERAPEUTICKÉ OVLIVNĚNÍ PLODU
-snaha ovlivnit funkce plodu podáním léku matce ( př: podány phenobarbitalu před porodem k indukci enzymů glukuronidujících bilirubin – prevence ikteru novorozenců, podáním kortikosteroidů stimulujeme vývoj plic u předčasného porodu )
KANCEROGENNÍ ÚČINKY
-pro sledování kanceroggenity je důležité podávat látku i několik let ( součást sledování u preklinického a klinického hodnocení léčiva )
kancerogen = mnoho léků ( látka vyvolávající maligní bujení, př: cytostatika )
př: sloučeniny arzenu, chromu, azbest, aromatické úhlovodíky, aromatické
aminy, nitrosaminy, azosloučeniny, aflatoxiny ( = chemické sloučeniny )
mechanismus účinku: přímé nebo nepřímé poškození DNA ( některé léky se stávají karcinogenní až po přeměně v játrech )
-mutagenní účinek mají často alkylující látky používané k léčbě malignit