48 . ETHANOL
-nejznámější alkohol ( etylalkohol ), sedativně-hypnotické účinky, malé terapeutické využití
-návyková látka, zneužívaná po celém světě
-užití:průmysl ( riziko intoxikace )
účinky: a) ovlivnění CNS – působí tlumivě ( i když na počátku je zdánlivá excitace – dáno útlumem inhibiční aktivity mozku, vyšší dávky – sedativní projevy – snížená schopnost koncentrace, otupělost, nesprávný úsudek, střídání nálad, splývavá řeč, neinhibované chování, ataxie, zkrácení REM fáze spánku, vysoké dávky – prohloubení útlumu nervových fce, navození stavu celkové anestezie, 3-5 g/l krve – silná intoxikace, nastává koma, deprese dechového centra, smrt )
mechanismus účinku: ethanol ↑inhibiční působení GABA ( na GABAA rec. ) – jako benzodiaz.
( ale nelze zde při intoxikacích použít flumazenil jako u benzodiaz.!!! )
inhibuje schopnost glutamátu otevírat kanály spojené s NMDA-rec
( díky tomu dochází k ovlivnění kognitivních funkcí – učení, paměť )
inhibice otevírání Ca2+ kanálů v neuronu ( inhibice uvolňování
mediátoru v odpovědi na depolarizaci )
+ aktivace acetylcholinového rec. a 5-HT3 rec.
b ) ovlivnění kardiovazkulárního systému – málo ( deprese kontrak.myok. nad 1g/l )
c ) kůže – vazodilatace ( účinek ethanolu na cévy + deprese vazomotorického centra )
-zarudnutí,pocit tepla ( ale nadměrná ztráta tepla, může nastat podchlazení )
( pravidelné užívání malých dávek ethanolu ↑mírně HDL-cholesterol – prevence ateroskl. )
d ) hladké svaly – relaxace hl.sv. díky acetaldehydu ( hl. mtbolit alkoholu ), relax.uteru
( dříve se ethanol používal k potlačení porodu )
e ) TS – ethanol ↑: salivaci, žaludeční a pankreatickou sekreci ( narušení slizničních
bariér, riziko vzniku gastritidy a pankreatitidy, ethanol ↑erozivní působení
ASA v žaludku )
f ) ledviny – útlumem sekrece ADH dojde k polyurii
terapeutické využití: externí – rozpouštědlo ( vehikulum v řadě lékových forem )
-kožní desinficiens ( desinfekce operačního pole )
-léčba neuralgie ( aplikace do blízkosti ganglií, nervů )
-kosmetické přípravky ( dehydratační, adstringenční účinky )
systémové – použití při intoxikaci methanolem a etylenglykolem
absorbce:
-polární, rozpustný ve vodě i tucích, vstřebává se v žaludku/TS/colon/inhalací plicemi ( vstřebávání zpomaluje přítomnost potravy v žaludku )
-max. c v krvi za 30 minut, rychlá distribuce do všech tkání, DO: 0,5- 0,7 l/kg
-ženy při ↓dávce ↑ c než muži ( dáno menším množstvím celkové tělesné vody a nižší aktivitoualkoholdehydrogenázy v žaludku )
-minimální účinky při 10mmol/l, letální koncentrace 100mmol/l
-snadný průchod biomembránami, prostupuje přes placentu do KO plodu
-90% ethanolu se mtbolizuje ( oxiduje ), 5-10% vyloučeno nezměněně plícemi/močí ( test pro stanovení c alkoholu v krvi )
metabolismus:
-probíhá v játrech oxidací saturační kinetikou 0.řádu
-pokud absorbce ↑ - většina ethanolu do systémové cirkulace ( X pomalá absorbce – většina podlehne first-pass mtb ), rychlost oxidace ne nezávislá na c ethanolu v krvi ( 7-10g/hodinu = 1dl vína, 0,3dcl piva, 30ml destilátu )
1 ) dochází k přeměně ethanolu na acetaldehyd 3 možnými cestami:
a) cesta s alkoholdehydrogenázou: v bb.jater, mozku, varlatech, žaludku ( ↑hladina u mužů )
- enzym je Zn2+ dependentní, dochází k přenosu H+ a e- na NAD+ ( ten se tak redukuje na NADH), dostatek NAD+ je limitujícím faktorem oxidace, při nadměrné konzumaci dochází k hromadění NADH ( ten porušuje mtb )
-akutní léčba opilosti by mohla být v budoucnu léčena látkou regenerující NAD+!!!
b) systém MEOS ( = mikrosomální ethanol oxidující systém )
-oxidázy na hER jater.bb., systém se realizuje při saturaci a) ( deplece NAD+ )
-koenzymem je zde NADPH ( aktivita MEOS při opakovaném pití alkoholu stoupá )
c) katalázou zprostředkovaná oxidace ethanolu
-v peroxizomech za spoluúčasti H2O2
-c) a b) se podílejí na mtb ethanolu pouze z 25%
2) dochází k přeměně acetaldehydu na acetát:
- v játrech oxidací enzymem aldehyddehydrogenázou ( mitochodriální enzym )
-pokud acetaldehyd není dále metabolizován, přechází do cirkulace a vyvolává: zvracení, pocení, tachykardii, hyperventilaci ( toto lze navodit disulfiramem – inhibuje aldehyddehydrogenázu a používá se k léčbě alkoholiků )
-enzymy katalyzující přeměnu na acetát podléhají genetickému polymorfismu
3) přeměna acetátu na CO2 a vodu
lékové interakce:
-nebezpečí ethanolu + : látky tlumící CNS ( sedativa – hypnotika, anxiolytika, antikonvulziva, antidepresiva, opiáty, analgetika )
↓schopnost u řízení motorového vozidla
fenobarbital, warfarin, kortikosteroidy ( změny mtb )
antiepileptikum phenytoin ( zesílený a zpomalený účinek )
perorální antidiabetika ( kolísání hladiny glykémie )
abusus alkoholu:
-důsledkem vznik psychické a fyzické závislosti a rozvoj tolerance ( experimentálně vzniká za 1-3 týdny, dána tolerancí tkání k účinkům ethanolu + indukce mikrosomálních jaterních enzymů ), riziko vzniku závislosti se prudce ↑u užívání nad 1,8 l piva, 300 ml destilátu denně)
důsledky abusu:
nervový systém: ovlivnění GABA, NMDA a Ca2+ kanálů
rozvoj poruch psychiky ( ↓vnímání, ztráta paměti, patická depresivní nálada,
↑neklid, hyperexcitabilita, epileptické záchvaly, alkoholová demence,
delirium tremens, paranoidní příznaky, zchudnutí duševního života )
alkoholická Korsakova psychóza = Wernickeho-Korsakovův sy = paralýza zevních svalů oka, ataxie, poruchy paměti a mentálních funkcí, poruchy oční motility
alkoholická periferní neuropatie = symetrické distální parestezie rukou a nohou
játra a TS: ↑poměr NADH/NAD+ ( vznik mtb poruch, ketoacidóza, steatóza )
acetaldehyd, nedostatek glutathionů a vitaminů ve vodě rozpustných ( vznik
jaterních dysfunkcí – alkoholická hepatitida, jaterní cirhóza )
indukce mikrosomálních enzymů a deplece glutathionu ( ca jater )
+častý vznik gastritidy, pankreatitidy, proteinové malnutrice
kardiovazkulární systém: dilatační kardiomyopatie, srdeční arytmie ( vznik při abstinenčním
sy, dány abnormalitami c Mg2+, K+ ), ↑KT
krev – sideroblastová a megaloblastová anemie, trombocytopenie,
inhibice migrace leukocytů do místa zánětu
endokrinní systém: hypoglykémie, ketoacidóza, porucha rovnováhy syntézy steroidů
u mužů: gynekomastie, testikulární atrofie, impotence, sterilita
IS: ↑citlivost k infekci ( pneumonie, TBC ) – také díky nutričnímu deficitu, ztrátě m,soc.pod.
plod: může vzniknout tzv. fetální alkoholový sy = růstová postižení, psychomotorická a mentální retardace, hypotonie, mikrocephalus, kraniofaciální dysmorfie ( zploštělá tvář )
terapie:
-stupeň opilosti dle určení c alkoholu v krvi ( fyziologicky: 0,03-0,1 promile, 0,5-1promile = podnapilost, 1,0-2,0 = opilost, 2,0-3,0 = výrazná opilost, nad 3,0 promile = otrava alkoholem )
-léčba u somnolentních a komatózních pacientů: zajistit dýchání, krevní oběh a termoregulaci, předejít aspiraci zvratků, při hypoglykémii ( dát roztok glc, ethanol ji vyvolává)
,dehydratace ( roztok elektrolytů, ethanol vyvolává ), někdy hemodialýza
-při agresivitě podat i.v.clomethiazol ( pozor na útlum dechového centra, má sedat.účinek )
-terapie abstinenčního syndromu: vzniká po 8 hodinách po odnětí alkoholu : třes, úzkost, nespavost, nauzea, pocení ( 1-2týdny ), potom často rozvoj delirium tremens ( zmatenost, halucinace, agitovanost, tonicko-klonické konvulze )
-u akutní fáze použití benzodiazepinů ( tlumí příznaky z odnětí ), α-adrenergní agonista ( clonidin ), β-blokátor ( propanolol )
-zklidnění pacienta v deliriu thiaminem
-cíl léčby alkoholismu je trvalá abstinence ( dosaženo farmakoterapií, psychoterapií,režim )
farmakoterapie: má navodit reflex, že abusus je spojen s nepříjemnými pocity ( apomorfin,disulfiram + alkohol : zrudnutí, bolest hlavy, vomitus, hypotenze, pocení ,tachykardie )
chronický alkoholismus: naltrexon - blokuje uvolnění DOP vyvolaného ethanolem
-↓touhu po ethanolu, oddaluje relaps
acamprostat – zvyšuje inhibici GABA ( užíváním alkoholu oslaben )
-dosahuje udržení abstinence
-dobrá léčba oběma látkami alespoň 1 rok ( někdy použití SSRI )
-mezi další alkoholy patří také:
methanol ( v těle přeměna alkoholdehydrogenázou na formaldehyd – reakcí s proteiny inhibuje enzymy Krebsova cyklu, v oku přeměňuje retinol na retinal – vzniká slepota při intoxikaci ), z formaldehydu – k.mravenčí ( vizuální poruchy, koma, křeče, acidóza )
léčba intoxikace: stanovení methanolu v krvi, podání ethanolu ( dosáhnout 1,5promile )
při c methanolu nad 0,5 g/l hemodialýza, podání bikarbonátu při acidóze
etylenglykol ( v chladících kapalinách a nemrznoucích směsí – fridex )
-metabolizován alkoholdehydrogenázou na aldehydy a oxaláty
-intoxikace: excitace a potom deprese CNS, acidóza, renální selhávání, alkoholový zápach z dechu ( léčba opět ethanolem )