Choď na obsah Choď na menu
 


5. METABOLISMUS ( BIOTRANSFORMACE ) LÉČIV, INDUKCE ENZYMŮ

24. 6. 2010

eliminace = biotransformace + exkrece

BIOTRANSFORMACE

-tvoří se hydrofilnější, polárnější metabolity ( lepší vyloučení )

- přeměna – a)biodeaktivace = vytvořený metabolit nemá farmakolog.účinek ( nebo nepatrný

                      b)bioaktivace = vytvořený metabolit je účinný / toxický

I.FÁZE

-patří sem: oxidace, redukce,hydrolýza

-zavedení funkční skupiny nebo změna funkční skupiny

proléčiva = farmakol.neúčinné sloučeniny, při biotransformaci se mění na účinnou látku

oxidace =zavedení hydroxylové skupiny/dealkylace/tvorba oxidů/N-oxidaci/deaminaci/

                sulfoxidaci/desulfuraci

redukce = redukuje se nitroskupina/azoskupina/karbonylová skupina/dehalogenace

hydrolýza = štěpení esterové vazby/dehalogenace

 

II.FÁZE

-patří sem: konjugační a syntetické reakce

-za účasti transferáz se vytvoří kovalentní vazba mezi funkční skupinou léku a konj.činidlem

(k.glukuronová, sulfát, glutathion, methionin, acetát, AK ) – vznikají z živin intermed.mtb

výsledkem je polární konjugát ( neaktivní, vyloučen do moče/stolice/žluče )

enterohepatální recirkulace = konjugát léčiva s vyšší molekulovou hmotností vyloučen žlučí do střeva, zde štěpem střevními reduktázami na původní látku, ta se vstřebá ( to vede k prodloužení účinku léčiva a jeho opožděné eliminaci )

 

-biotransformační reakce katalyzovány enzymy ( hl. v ER, cytosolu )

-probíhá hlavně v játrech ( ledviny, GIT,kůže, plíce ), játra významná pro léky podané p.os

(uplatnění efektu prvního průchodu )

 

BIOTRANSFORMAČNÍ ENZYMY

oxidační reakce – katalyzovány hlavně CYP450 monooxygenázovým systémem

alkoholy, aldehydy – katalyzovány alkohol-/aldehyd dehydrogenázami

aminy – katalyzovány aminooxidázou ( mitochondrie )

redukce – katalyzovány nitro-/azoreduktázami ( ER,cytosol )

hydrolýza – katalyzovány hydrolázami ( cytoplazma )

detoxikační enzymykarboxyamidáza, epoxidhydroláza

konjugační reakce – katalyzovány transferázami

 

CYP450 monooxygenázovým systémem

-na membránách hER, rodina enzymů katalyzujících oxidační reakce

CYP450 ( hemoprotein ) + NADPH-cytochrom P450 reduktázou

CYP450 – mnoho izoforem ( CYP1A2, CYP2A6,CYP2C9, CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4 )

-léky katalyzované tímto systémem vyžadují: CYP450 + NADPH-cytochrom + P450reduktázu

                                                                          NADPH + molekulární kyslík

-CYP 450 ( obsahující Fe3+ ) se váže na lék ( přijímá e- z P450-reduktázy – redukce Fe3+ na Fe2+, lék ve vazbě přijímá O2, proton, e- a vytvoří komplex, ten přijme ještě 1 proton, odštěpí se z něho voda  a vznikne komplex – v něm přesmyk O2 a H, vazba vázaného radikálu OH na lék a tvorba hydroxylovaného léčiva a regenerace P450

 

konjugační reakce

-katalyzovány transferázami, vyžadují zdroj E, průběh v játrech/ledvinách/plicích

konjugáty:

glukuronidy – glukuronyltransferáza katalyzuje přenos uridinfosfátu z k.glukuronové

sulfáty – sulfotransferáza katalyzuje přenos fosfoadenosylfosfosulfátu

acetáty – acetyltransferáza katalyzuje přenos acetylcoA

glutahionová konj. – glutathiontransferáza katalyzuje přenos glutathionu

metylovaná konj. – methyltransferáza katalyzuje přenos S-adenosylhomocysteinu

AM konjugace – lék ve formě kyseliny se konjuguje s glyceinem/glutaminem katalyz.

                           acyltransferázami

detoxikační reakce – kyanidový ion se mění na rhodanidový ion ( rhodanáza )

 

stereoselektivita = lék obsahuje několik stereoizomerů a každý je mtb jinou biotrans-

                                 formační cestou ( př:warfarin ), může být příčinou lékových interakcí

faktory ovlivňující biotransforamaci:

-         genetické a vývojové faktory, onemocnění, výživa a prostředí ovlivňují mtb léků

-         rozdělení lidí na pomalé a rychlé metabolizátory ( rozdíly v jaterních enz )

zařazení se provede zjištěním poměru nezměněné léčivo v moči/metabolity léku

-         genetický polymorfismus ( př: u CYP450 ) – důležité o něm vědět kvůli dávkování

-         vliv na mtb léku má věk ( novorozenci/staří lidé ↓, dospělí vyšší )

-         onemocnění – nemoci jater ↓mtb léků x DM↑mtb léků

-         výživa – systém CYP450 – nutná přítomnost nenas. MK, vit.E / C

-         prostředí – induktory / inhibitory transformace

-         induktory - ↑syntézu CYP450 ( alkohol, glukokortikoidy, arom.úhlovodíky )

-         inhibitory - ↓aktivitu CYP450 ( chinidin )