5. METABOLISMUS ( BIOTRANSFORMACE ) LÉČIV, INDUKCE ENZYMŮ
eliminace = biotransformace + exkrece
BIOTRANSFORMACE
-tvoří se hydrofilnější, polárnější metabolity ( lepší vyloučení )
- přeměna – a)biodeaktivace = vytvořený metabolit nemá farmakolog.účinek ( nebo nepatrný
b)bioaktivace = vytvořený metabolit je účinný / toxický
I.FÁZE
-patří sem: oxidace, redukce,hydrolýza
-zavedení funkční skupiny nebo změna funkční skupiny
proléčiva = farmakol.neúčinné sloučeniny, při biotransformaci se mění na účinnou látku
oxidace =zavedení hydroxylové skupiny/dealkylace/tvorba oxidů/N-oxidaci/deaminaci/
sulfoxidaci/desulfuraci
redukce = redukuje se nitroskupina/azoskupina/karbonylová skupina/dehalogenace
hydrolýza = štěpení esterové vazby/dehalogenace
II.FÁZE
-patří sem: konjugační a syntetické reakce
-za účasti transferáz se vytvoří kovalentní vazba mezi funkční skupinou léku a konj.činidlem
(k.glukuronová, sulfát, glutathion, methionin, acetát, AK ) – vznikají z živin intermed.mtb
výsledkem je polární konjugát ( neaktivní, vyloučen do moče/stolice/žluče )
enterohepatální recirkulace = konjugát léčiva s vyšší molekulovou hmotností vyloučen žlučí do střeva, zde štěpem střevními reduktázami na původní látku, ta se vstřebá ( to vede k prodloužení účinku léčiva a jeho opožděné eliminaci )
-biotransformační reakce katalyzovány enzymy ( hl. v ER, cytosolu )
-probíhá hlavně v játrech ( ledviny, GIT,kůže, plíce ), játra významná pro léky podané p.os
(uplatnění efektu prvního průchodu )
BIOTRANSFORMAČNÍ ENZYMY
oxidační reakce – katalyzovány hlavně CYP450 monooxygenázovým systémem
alkoholy, aldehydy – katalyzovány alkohol-/aldehyd dehydrogenázami
aminy – katalyzovány aminooxidázou ( mitochondrie )
redukce – katalyzovány nitro-/azoreduktázami ( ER,cytosol )
hydrolýza – katalyzovány hydrolázami ( cytoplazma )
detoxikační enzymy – karboxyamidáza, epoxidhydroláza
konjugační reakce – katalyzovány transferázami
CYP450 monooxygenázovým systémem
-na membránách hER, rodina enzymů katalyzujících oxidační reakce
CYP450 ( hemoprotein ) + NADPH-cytochrom P450 reduktázou
CYP450 – mnoho izoforem ( CYP1A2, CYP2A6,CYP2C9, CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4 )
-léky katalyzované tímto systémem vyžadují: CYP450 + NADPH-cytochrom + P450reduktázu
NADPH + molekulární kyslík
-CYP 450 ( obsahující Fe3+ ) se váže na lék ( přijímá e- z P450-reduktázy – redukce Fe3+ na Fe2+, lék ve vazbě přijímá O2, proton, e- a vytvoří komplex, ten přijme ještě 1 proton, odštěpí se z něho voda a vznikne komplex – v něm přesmyk O2 a H, vazba vázaného radikálu OH na lék a tvorba hydroxylovaného léčiva a regenerace P450
konjugační reakce
-katalyzovány transferázami, vyžadují zdroj E, průběh v játrech/ledvinách/plicích
konjugáty:
glukuronidy – glukuronyltransferáza katalyzuje přenos uridinfosfátu z k.glukuronové
sulfáty – sulfotransferáza katalyzuje přenos fosfoadenosylfosfosulfátu
acetáty – acetyltransferáza katalyzuje přenos acetylcoA
glutahionová konj. – glutathiontransferáza katalyzuje přenos glutathionu
metylovaná konj. – methyltransferáza katalyzuje přenos S-adenosylhomocysteinu
AM konjugace – lék ve formě kyseliny se konjuguje s glyceinem/glutaminem katalyz.
acyltransferázami
detoxikační reakce – kyanidový ion se mění na rhodanidový ion ( rhodanáza )
stereoselektivita = lék obsahuje několik stereoizomerů a každý je mtb jinou biotrans-
formační cestou ( př:warfarin ), může být příčinou lékových interakcí
faktory ovlivňující biotransforamaci:
- genetické a vývojové faktory, onemocnění, výživa a prostředí ovlivňují mtb léků
- rozdělení lidí na pomalé a rychlé metabolizátory ( rozdíly v jaterních enz )
zařazení se provede zjištěním poměru nezměněné léčivo v moči/metabolity léku
- genetický polymorfismus ( př: u CYP450 ) – důležité o něm vědět kvůli dávkování
- vliv na mtb léku má věk ( novorozenci/staří lidé ↓, dospělí vyšší )
- onemocnění – nemoci jater ↓mtb léků x DM↑mtb léků
- výživa – systém CYP450 – nutná přítomnost nenas. MK, vit.E / C
- prostředí – induktory / inhibitory transformace
- induktory - ↑syntézu CYP450 ( alkohol, glukokortikoidy, arom.úhlovodíky )
- inhibitory - ↓aktivitu CYP450 ( chinidin )